Данные одной из самых важных научных статей, посвященных болезни Альцгеймера, оказались поддельными. Это подтвердило расследование, опубликованное в июле в журнале Science. Как это случилось и что теперь будет с исследованиями болезни? Объясняем

Для начала — немного предыстории. Более ста лет назад немецкий ученый Алоис Альцгеймер изучал под микроскопом мозг женщины, страдавшей от деменции. Он увидел комочки белка, облепившие нервные клетки, а внутри клеток — причудливые белковые клубки. Рассмотреть их как следует удалось только во второй половине XX века, когда появились хорошие электронные микроскопы.

Оказалось, что комочки (точнее, бляшки) состоят из отложений белка бета-амилоида (Aβ), а клубки — это закрученные штопором волокна тау-белка, который составляет каркас клетки. В тот момент про эти белки не было известно почти ничего. Ученые смотрели на "место преступления", но не могли понять, о чем говорят найденные "улики" и что за "преступник" их оставил.

Первой появилась версия, что причина болезни — в "замусоривании" мозга бета-амилоидом. Он есть у всех людей, но у некоторых по каким-то причинам накапливается и слипается в комки, приводя к гибели нейронов. В начале 1990-х годов группа под руководством генетика Джона Харди выделила гены, которые усиливают синтез бета-амилоида. У носителей этих генов развивается ранняя форма болезни Альцгеймера.

Однако потенциальные лекарства, нацеленные на удаление бета-амилоида, не давали нужного эффекта. Если объем бляшек и уменьшался, на состоянии пациентов это почти не сказывалось. После первых надежд интерес к исследованиям Альцгеймера стал таять. А вместе с ним таяло и финансирование новых исследований. Но ситуация круто изменилась в 2006 году.

В журнале Nature вышла прорывная (как тогда казалось) работа. Ее авторы искусственно вызвали симптомы болезни Альцгеймера у мышей, введя им особую форму бета-амилоида Aβ*56. Ее выделили ранее из мозга трансгенных мышей, созданных генетиком Карен Эш с использованием одного из "амилоидных" генов. Результаты означали, что главным виновником болезни (и мишенью для лекарств) мог быть именно этот белок.

Статья стала одной из самых цитируемых среди всех работ, посвященных болезни Альцгеймера. И, что особенно важно, она вызвала скачок финансирования исследований препаратов против Альцгеймера по всему миру. Так, около половины всего финансирования, выделенного США на изучение болезни Альцгеймера в 2022 году, приходится на проекты, связанные с амилоидом.

В чем был обман и как его удалось выявить?

Несмотря на безупречную научную репутацию Эш (она руководила экспериментом), к самому исследованию у специалистов имелись вопросы. Прежде всего, коллеги не понимали, как ей удалось выделить конкретную форму белка. Aβ*56 — олигомер, а они нестабильны и спонтанно превращаются в другие олигомеры. Даже после очистки нельзя было точно сказать, что в образце был именно Aβ*56.

Несколько команд, которые пытались воспроизвести результаты группы Эш и выделить Aβ*56, потерпели неудачу. Сотни клинических испытаний терапии, направленной против бета-амилоида, тоже провалились. В 2008 году Деннис Селкоу из Гарвардского университета заявил, что не смог найти олигомер Aβ*56 в жидкостях или тканях человека.

Однако до поры до времени этим фактам не придавали большого значения. Помог случай.

В 2021 году нейробиолог Вандербильтского университета Мэтью Шраг выступал в качестве эксперта по делу о возможных махинациях с препаратом "Симуфилам". Производитель утверждал, что лекарство улучшает когнитивные функции и даже борется с болезнью Альцгеймера. Однако двое ученых выдвинули против компании иск, утверждая, что она использовала некачественные исследования.

Шраг начал изучать сайт PubPeer, где публикуются сообщения о недочетах и подозрительных данных в научных статьях. Там он наткнулся на критику изображений, использованных для дифференциации бета-амилоидных белков в тканях мозга мыши. Пользователи заподозрили, что часть полосок на иллюстрации, которые соответствовали определенному белку, были отредактированы.

С помощью программного обеспечения Шраг определил, что около десяти работ по той же теме содержали признаки цифрового редактирования. Их автором был биолог Сильвен Лесне. Именно он готовил все изображения для публикации 2006 года вместе с Эш. Более того, признаки фальсификаций также были и в других работах Лесне.

Что было дальше?

Подозрения Шрага заинтересовали авторитетный журнал Science. Авторы опросили независимых экспертов, и их выводы в целом оказались теми же. Некоторые отреагировали эмоционально. "Похоже, Лесне неоднократно манипулировал изображениями вестерн-блотов (метод, позволяющий выявлять различия в белковых молекулах), чтобы создать убедительную картинку на невоспроизводимых данных”, — возмутилась в своем Twitter Донна Уилкок, эксперт по болезни Альцгеймера из Университета Кентукки.

Сам Лесне отказался давать комментарии для статьи, а Карен Эш выложила на ресурсе PubPeer ответ на критику. В нем она предоставила несколько оригинальных неопубликованных изображений без артефактов, которые Шраг называл следами редактирования. Однако тот проанализировал их и нашел, что часть полосок в точности повторяли другие, расположенные рядом на том же листе. По мнению Шрага, это было очевидным свидетельством манипуляций.

По словам молекулярного биолога и судебно-медицинского консультанта по изображениям Элизабет Бик, авторы статьи 2006 года "собрали воедино части фотографий из разных экспериментов". Знала ли об этом сама Эш — неизвестно. Что касается Лесне, то его репутация и раньше была небезупречной. Клеточный биолог Дени Вивьен из Университета Кан-Нормандия, выпустивший с Лесне пять работ, однажды заподозрил его в махинациях с данными и разорвал отношения. Впрочем, кроме подозрений, у Вивьена ничего не было.

Почему Лесне решился на подлог? И почему правда вскрылась так поздно?

По мнению Элизабет Бик, "полученные результаты, возможно, не соответствовали их ожиданиям, поэтому данные могли быть изменены, чтобы… лучше подходить под гипотезу". Возможно, здесь не было корысти или тщеславия — просто авторы были слишком уверены в своих предположениях, слишком хотели увидеть подтверждения.

Автор статьи в The Atlantic Дэвид Граймс отмечает, что история с подлогом привлекает внимание к извечной дилемме академического сообщества — "публикуйся или погибнешь". Чтобы развиваться в науке и получать финансирование, нужны результаты. А если их нет (или они не оправдывают ожидания), государство или частные спонсоры перестают вкладывать деньги в то, что кажется бесперспективным. Это большой соблазн, подчеркивает Граймс.

Желание ученых "срезать углы" в итоге выходит им боком, напоминает Шраг. И не только им, а целым отраслям науки. "Вы можете смошенничать, чтобы опубликовать статью. Вы можете смошенничать, чтобы получить степень. Можете смошенничать, чтобы получить грант. Но вы не можете вылечить болезнь таким способом, — говорит он. — Биологию это не волнует".

Как это отразится на исследованиях?

Несмотря на всю серьезность подлога, эксперты, в том числе входящие в авторитетную организацию Alzheimer's Research UK, подчеркивают, что его влияние не так велико, как может показаться со стороны.

"В статье, о которой идет речь, обсуждался лишь конкретный олигомер Aβ*56. Есть много других работ в этой области, которые демонстрируют важность и влияние олигомеров и других видов нерастворимых амилоидов, — отозвался в Twitter нейробиолог Сэмюэл Марш. — Сомневаюсь, что отсутствие этой конкретной статьи существенно изменило бы последние 20 лет разработки лекарств. Есть убедительные генетические и другие доказательства роли амилоида в развитии болезни".

Профессор Джон Харди, разработавший амилоидную гипотезу в 1990-х годах, также заметил, что скептически относится к влиянию работы 2006 года. "Я никогда не думал, что эта статья важна, и я не думаю, что когда-либо ссылался на нее в своей работе", — сказал Харди в интервью Alzheimer's Research UK.

Директор Мичиганского центра по изучению болезни Альцгеймера Грег Полсон заявил, что провал столь многих лекарств — не следствие одного-единственного подлога. "Выбор амилоида в качестве мишени для терапии похож на попытку оседлать лошадь, которая уже ускакала, — говорит он. —  Когда начинают образовываться бляшки, в организме уже происходит слишком много изменений".

Болезнь Альцгеймера и другие формы деменции — сложные заболевания, и они могут быть вызваны многими нарушениями, а не одной "неисправной" молекулой, подчеркивает Полсон. А значит, для борьбы с ними может понадобиться несколько видов лечения, которые затрагивают несколько аспектов болезни.

https://nauka.tass.ru/nauka/15401607