В начале декабря 2020-го года казалось, что 95 процентов — нормальная эффективность для коронавирусной вакцины (хотя и жалко, что не все 100). Pfizer и BioNTech задали такую высокую планку, что мы сочувственно смотрели на Moderna и Центр Гамалеи, которые совсем немного до нее не дотянули — 94,5 и 91,6.

Но в отчетах вакцин, которые получали одобрение следом, цифры продолжили падать: AstraZeneca — 70, Johnson&Johnson — 66. Чем дальше, тем ниже — и вот уже американские газеты называют «драматическим» успех разработки Novavax, которая показала эффективность в 90 процентов (но это только в Великобритании, в ЮАР она 49). Что происходит?

Когда исследователь набирает добровольцев в клиническое испытание, он следит за тем, чтобы они были максимально похожи друг на друга. Если его испытуемые живут в разных странах и имеют разный набор хронических болезней и вредных привычек, полученные данные бывает очень сложно свести в одну выборку. Но когда мы сравниваем коронавирусные вакцины, то нередко забываем, что их тестировали в очень разных условиях.

На игле

В самом начале вакцинной гонки, пока все разработки продирались сквозь испытания параллельно, ни у кого не возникало вопросов по поводу того, как эти испытания организовывать. Берите две группы людей, вводите плацебо одним и препарат другим, выпускайте их «в дикие условия» и считайте число зараженных. И никто не в обиде: люди из группы плацебо не получают шанса спастись от инфекции — но и не мучаются неизвестными врачам побочными эффектам.

Но как только хотя бы одна из вакцин получает лицензию, ситуация для всех остальных меняется.

Люди, которые раньше могли бы стать добровольцами от безысходности — потому что другой возможности защититься от пандемии у них нет — теперь могут получить укол проверенной вакцины. Зачем тогда записываться в клинические исследования? Вам достанется либо плацебо, которое заведомо не работает, либо вакцина — возможно, менее эффективная, чем уже одобренный препарат.

Так у тех, кто успел пойти в испытуемые, возникает естественное желание выйти из игры — особенно если они подозревают, что оказались в группе плацебо. Такие истории мы уже слышали: после того, как в России началась массовая вакцинация «Спутником V», начался отток добровольцев не только из испытаний других вакцин (например, «ЭпиВакКороны»), но и из группы плацебо самого «Спутника».

Таким образом разработчики, которые вышли на стадию клинических испытаний позже конкурентов, теряют не только потенциальные заказы от государств и внимание медиа. Им становится очень сложно проверять свои вакцины. Исчезает ресурс, сырье для клинических испытаний — люди.

Ищут человека

В мировой практике встречается несколько способов восстановить справедливость и дать проявить себя тем, кто опоздал. Можно, например, испытывать одну вакцину по сравнению с другой: то есть сравнивать ее не с нулем (плацебо), а с эффектом от предшественницы. Если бы в случае с ковидом все было так же, как с простудой или раком, то именно так бы, скорее всего, и получилось — в медицинских журналах появлялись бы сообщения о том, что «новый препарат от ковида оказался более/менее эффективным, чем стандартная терапия».

Но никакой «стандартной вакцины» в случае с ковидом еще нет. Даже те разработки, что получили зеленый свет от регулятора, одобрены лишь предварительно — их клинические испытания на самом деле еще не закончены. Исследователи продолжают следить за своими добровольцами и отслеживать долгосрочные последствия от инъекций и стойкость обретенного иммунитета. Поэтому использовать предварительно одобренную вакцину как контроль невозможно — это означало бы надстроить одно клиническое испытание над другим и потерять независимость оценки.

Поэтому «опоздавшим» создателям вакцин часто приходится работать с меньшей выборкой, чем они планировали изначально. В испытаниях последующих вакцин она действительно в среднем оказывается меньше: 15 тысяч человек у Johnson&Johnson (хотя в первых протоколах речь шла о 60 тысячах) против 40 с лишним тысяч у Pfizer/BioNTech или 3 тысячи человек у «Вектора» против 30 с небольшим тысяч у Центра Гамалеи.

Кроме того, можно снизить долю группы плацебо в выборке или даже вовсе от нее отказаться. Эту стратегию выбрали разработчики «ЭпиВакКороны», которые «согласились на 25% плацебо». По тому же пути планирует идти российский Центр Чумакова: в третью фазу их испытаний, которая должна начаться в апреле 2021 года, организаторы планируют набрать всего три тысячи человек (хотя размышляют о том, чтобы увеличить выборку до тридцати тысяч), и все они, как сообщил N + 1 представитель Центра Чумакова, получат вакцину. Контрольной группой при этом послужит все остальное невакцинированное население — а такого в России все еще больше 90 процентов.

Наконец, третий путь — перенести испытание туда, где массовая вакцинация пока не стартовала. Например, в другую страну. Но тогда успех будет сильно зависеть от условий: в странах могут различаться эпидемиологическая обстановка, строгость ограничений и уязвимость населения перед вирусом. В результате данные, полученные в разных ветвях испытания, бывает очень сложно привести к общему знаменателю. Это видно на примере компании Johnson&Johnson: ее эффективность в британской ветви испытаний оказалась почти в два раза выше, чем в южноафриканской. И, строго говоря, не так уж очевидно, кто в этом виноват — генетические особенности населения, работа системы здравоохранения на местах или потенциально более заразный вариант коронавируса — и какое значение эффективности вакцины считать окончательным.

Быть вторым означает не только искать новый полигон, но и рисковать получить данные более низкого качества. Небольшие выборки, перекос в сторону группы вакцины и распределенные испытания расширяют доверительный интервал (о том, что это такое, мы рассказывали в блоге «Магия чисел») итогового значения эффективности вакцины. За опоздание расплачиваются точностью результата.

Чьи лавры

Но идущая вниз лесенка эффективности вакцин не означает, что опоздавшие работают хуже первопроходцев. Строго говоря, даже те, кому не пришлось искать добровольцев за границей, тестировали свои вакцины будто бы в другой стране.

Например, испытания вакцин Pfizer/BioNTech или Центра Гамалеи пришлись на лето и начало осени, относительное затишье между волнами эпидемии. Тем же, кто шел следом, вроде Johnson&Johnson, достались конец осени и зима — и всплеск заболеваемости. А, значит, риск заразиться коронавирусом у участников из группы плацебо в этих исследованиях был гораздо выше, чем у их коллег из первых испытаний.

Кроме того, за время, что прошло между летними и зимними испытаниями, изменился и сам коронавирус. В мире появились новые варианты SARS-CoV-2 — и в отдельных странах вытеснили своего предшественника с поля боя. Некоторые из этих новых вариантов получились более заразными — и это тоже ставит исследования вакцин в неравные условия.

Наконец, те цифры, что обычно оказываются в заголовках новостей — 95 для Pfizer/BioNTech или 91,6 у «Спутника V» — это не единственный параметр, по которому можно оценивать эти вакцины. За этими значениями кроется эффективность против COVID-19, то есть гарантия, что привитый человек не получит такой диагноз. Но сравнивать вакцины можно и по другим критериям: например, насколько эффективно они предотвращают заражение, включая бессимптомное — и это значение, скорее всего, будет ниже. А в случае с предотвращением госпитализации или смерти от ковида эффективность будет даже выше: ни в одном из испытаний вакцин, данные о которых опубликованы, никто из привитых не умер от коронавирусной инфекции. Поэтому и наш вердикт о том, какая вакцина «лучше», зависит от того, под каким углом на мы на них посмотрим.

Мимо лестницы

В России теперь можно привиться не только «Спутником V»: «КовиВак» в конце марта запустили в массовое производство, а «ЭпиВакКорона» недавно добралась до регионов. Но сравнивать эти вакцины с их предшественниками еще сложнее, чем искать победителя среди уже действующих вакцин — поскольку о них мы ничего толком не знаем.

В условиях пандемии, как видно, регуляторы принимают решения быстрее, чем выходят научные статьи. Среди всех разработчиков вакцин на планете только Pfizer и BioNTech успели опубликовать результаты третьей фазы своих испытаний в научном журнале до того, как получили разрешение на массовую вакцинацию. В остальных случаях обыватели не могли открыть статью и самостоятельно оценить, насколько качественна вакцина, которую им предлагает правительство, и насколько правдоподобно выглядят данные о ее эффективности.

В США эту проблему решает стандартная практика FDA: прежде чем одобрить ту или иную вакцину, эксперты вывешивают в открытый доступ свой, независимый анализ данных, которые предоставила чиновникам компания-разработчик. И хотя создатели последней одобренной в США вакцины — Johnson&Johnson — до сих пор не опубликовали результаты третьей фазы испытаний в научном журнале, предварительные данные давно лежат на сайте FDA. И каждый, кто сомневается в эффективности этой вакцины, может ознакомиться с этими данными и разобраться, откуда взялась ее 66-процентная эффективность.

В России такой практики нет, и пока о новой вакцине не напишут в научном журнале, нам только и остается, что верить регуляторам на слово. И если разработчики «Спутника» в конечном счете озаботились двумя подробными публикациями о результатах испытаний, то создатели «ЭпиВакКороны» на момент начала массовой вакцинации могут похвастаться только результатами 1-2 фазы. А на счету Центра Чумакова ни одной публикации о работе своей вакцины нет, да и третья фаза испытаний только-только начинается.

Испытатели «ЭпиВакКороны» и «КовиВака», несомненно, должны были столкнуться с теми же трудностями, что и их иностранные коллеги: эпидемиологическая обстановка меняется, массовая вакцинация рушит планы, добровольцы становятся дефицитом. Поэтому, когда и если результаты их исследований появятся в открытом доступе, вероятно, они будут не так красивы и однозначны, как у вакцин-первопроходцев. Но этих данных нет. А значит, пока эти вакцины не могут претендовать на оценку и место на общей лестнице, куда бы она ни вела.

https://nplus1.ru/blog/2021/04/08/trial-trouble